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白果内酯项目

发布日期:2018-02-24 浏览次数:9371

老年性痴呆是指老年期出现的已获得的智能在本质上出现持续的损害,智能缺失和社会适应能力降低。隐袭发病,逐渐发病,以智能障碍为主的慢性进行性疾病,家属往往讲不出病员从什么时候开始起病,一直到痴呆症状较明显时才到医院检查,主要表现为:在智能方面出现抽象思维能力丧失、推理判断与计划不足、注意力缺失;在人格方面出现兴趣与始动性丧失、情绪迟钝或难以抑制、社会行为不端、不拘小节;在记忆方面出现遗忘,不能学习,时间、地形、视觉与空间定向力差;在言语与认知功能方面出现说话不流利,综合能力缺失。

老年人,目前一般指60岁以上的人群,世界卫生组织(WHO)定义为65岁以上为老年人。老年人口中,痴呆的患病率占总人口的4%-5%,80岁以上的老年人可占17%-20%。据报道,在欧美国家,阿尔茨海默病(AD)约占老年期痴呆的50%,血管性痴呆(VD)约占15%,而混合性痴呆占15-20%。在美国,AD的患病人口为400万,到本世纪中叶这个数字将上升到1100万,每年花费为100亿美元。在中国,据11城乡普查结果表明:60岁以上人口中,VD患病率为324/10万人口,而AD患病率为238/10万人口。目前中国有老年痴呆患者500万人之多,占世界总病例数的四分之一强,而且每年平均有30万新发病例。中国老年痴呆的患病率已随着年龄的升高呈显著增长趋势:75岁以上达8.26%,80岁以上高达11.4%;据估计,到2025年,世界范围内AD的患病人口为2200万。AD作为老年期痴呆的主要类型,是继心脏病、癌症、中风之后的第四位致死原因。因此对AD的防治已引起医学界乃至全社会的广泛重视。国际老年痴呆协会于1994年在英国爱丁堡第十次会议上确定9月21日是“世界老年痴呆日”,每年在全世界的许多国家和地区都要举办这个宣传日活动,使全社会都懂得老年痴呆病的预防是非常重要的,应当引起足够的重视。在这一天,全世界60多个国家和地区都将组织一系列活动。

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病,痴呆是最突出的精神症状。目前许多药物在改善老年痴呆症患者的记忆能力、认知功能及延缓衰老等方面具有一定的作用,主要包括以下几个方面:


1、     改善脑血管循环和脑细胞代谢的药物,这类药物主要有扩张脑血管和改善脑循环。


2、     改善胆碱能神经传递药物,AD的一个主要原因是胆碱能不足,导致患者记忆力减退,定向力丧失,行为和个性改变。


3、     钙离子拮抗剂:此类药物易于通过血脑屏障,选择性扩张脑血管,减少因钙内流造成的神经细胞损伤和死亡,从而改善记忆和认知功能。


4、     促进神经元的修复,防止神经细胞死亡。


白果内酯BB(bilobalide)是银杏特有的倍半萜烯,是银杏内酯的主要成分。实验表明BB有神经保护作用,适当的剂量可以对神经元的再生有一定的作用,BB可明显抑制氧自由基引起的PC12细胞凋亡,可抑制氧自由基引起的PC12细胞内p53,c—Myc,和 Bax表达升高及Cas—pase一3的激活。结果还提示白果内酯可能作用于PC12凋亡的早期过程,通过清除氧自由基,继而抑制p53,c—Myc和Bax表达升高及Caspase一3的激活 。BB可以有效防止脑神经的损伤,同时BB还有改善脑血管血流量的作用,这样BB对老年性痴呆症就可以达到改善和治疗的作用。


本项目的关键技术内容主要包括:原料药物的提取分离、放大生产工艺技术、原料药及制剂的质量标准建立、制剂的药理毒理研究、临床方案制订和计划实施等,主要技术创新点如下:


1、  白果内酯治疗老年痴呆目前有文献报道,但真正用于临床在世界目前还没有相关报道;


2、  在原料工艺方面,分离纯化白果内酯的工艺报道较多,大多为经过多次柱层析法,而且工艺也多为实验室工艺,未经中试放大,我们现在工艺是柱层析结合溶剂法,适合工业化生产,特别是溶剂法可以省略多次柱层析,大大降低成本和提高生产率,所用溶剂均为无毒无害,同时无“三废”污染,该工艺经中试放大成功,产品纯度达高,可以应用于对照品生产;


3、  制剂方面,采用的工艺让药品在人体内达到溶出效果,制订合适可行的质量控制标准。


4、药理方面首次探索BB对D-半乳糖和AlCl3诱导小鼠痴呆模型学习记忆能力的影响及机制、BB对Aβ诱导海马神经元损伤的保护作用及机制、BB对血管痴呆和Aβ诱导大鼠痴呆模型学习记忆能力的影响及机制。按一类新药要求,完成BB及制剂的一般药理、主要药效学、急性毒性、长期毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌、动物药代动力学等研究。


本项目原料和制剂的制备及处方工艺已向国家知识产权局申请发明专利,专利号:200810022373.3。


目前世界各国使用的银杏类的制剂,大多是银杏叶提取物(GBE),主要用来治疗心脑血管疾病,其中有效成分是总黄酮含量为24%,总内酯含量为6%,是比较粗的制剂,技术含量较低,已有文献报道BB和银杏内酯B的药理功效,其中银杏内酯B国内已经申请了中药一类新药临床批件,目前正在进行临床实验,该药主要用来治疗心脑血管疾病,文献报道的BB药理功效主要是神经保护作用,治疗和改善老年痴呆症,各国均有大量文献报道但尚未见新药研究方面的报道,我们拥有的生产工艺,若项目顺利实施,必将抢占制高点,提升了产品竞争力。本项目的产业化将充分发挥中药在治疗慢性病、疑难病等方面的突出优势。